1、一线治疗中化疗方案和治疗模式的选择内科化学治疗一直以来是晚期NSCLC的标准治疗手段,既往临床研究和meta分析显示,相对于最好的支持治疗,以铂类药物为基础的化疗能够明显延长患者生存期,减轻症状,改善生活质量。含铂新药两药组成的第三代方案如PTX+DDP、TXT+DDP、GEM+DDP、PTX+CBP、NVB+DDP等是目前晚期NSCLC常用的一线化疗方案,有效率25%~40%,到进展时间(TTP)4~6个月,中位生存时间(MST)约8~10个月。尽管如此,近年来的研究提示,内科单纯化疗的疗效似乎已经到达了所谓的“平台期”,无论药物的种类、给药的方式、剂量的强度和疗程的调整,都难以进一步提高疗效和改善预后。这一点在ECOG1594研究中似乎得到集中体现。因此,在NCCN指南中这些方案都可以作为晚期NSCLC患者一线备选方案,个体化选择的理由主要依据毒副反应差别对患者耐受性潜在影响。在临床实践中,人们清楚地看到,相对于异质性极大的晚期NSCLC群体,单纯从患者耐受性来考虑个体化治疗是远远不够的,必然存在极大的盲目性。合理的个体化治疗选择更重要的是兼顾安全性的基础上取得最佳疗效。近年来的研究给人们对晚期NSCLC一线化疗方案和治疗模式的个体化选择带来了一些启示。首先,从患者肿瘤本身分子生物学层面,药物基因组学的研究成果直接对化疗药物的选择提供了帮助。Dan等使用39个肿瘤细胞系分析了55种化疗药物处理后的基因表达谱,发现了50个与化疗敏感性相关的基因,提示基因组标签可以作为生物标志物预测肿瘤化疗药物的敏感性。2006年Ken A Olaussen等对入组IALT研究的761例NSCLC患者术后标本的ERCC1表达进行了研究,此项回顾性研究发现,术后含铂化疗能延长ERCC1低表达者的生存,但对于ERCC1高表达者无明显益处,且ERCC1表达与铂类药物的耐药呈正相关。R0SELL等研究了100例NSCLC,发现RRM1与DNA合成,修复及吉西他滨代谢有关,而ERCC1与DDP活性有关,二者的表达水平高度相关;RRM1 MRNA低表达或RRM1、ERCC1 MRNA均低表达者GP方案获益,中位生存期明显延长(13.7个月VS3.6个月)。ROSELL等认为RRM1 MRNA的表达情况是预测患者生存的重要指标,可以作为个体化治疗的预测指标。因此,如果预先获得晚期NSCLC患者肿瘤在药物基因组学方面的一些指标,极有可能指导临床选择合理的一线治疗方案。其次,从患者的临床特征层面,既往人们主要注重ECOG行为状态评分,进一步的个体化很难实施。JMDB前瞻性Ⅲ期临床研究则首次证实,一线含铂化疗方案对晚期NSCLC不同组织学类型疗效存在显著差别。该研究比较培美曲塞联合顺铂(AC)与吉西他滨联合顺铂(GC)的一线治疗NSCLC的疗效和安全性,共入组1725例患者,结果显示两组的总生存期无明显差别,分别为10.3个月,AC组与GC组的PFS分别为4.8个月和5.1个月,RR分别为31%和28%。但在预先分层的847例肺腺癌中,中位生存AC组明显好于GC组,分别为12.6个月和10.9个月,出现了统计学差异;而在473例肺鳞癌中,AC组为9.4个月,GC组为10.4个月,虽趋向于后者好,但未出现统计学差异。从该研究结果中可以看到,采用AC治疗的晚期肺腺癌患者,中位OS达到了12.6个月,这是既往未加选择单纯化疗的研究难以达到的。因此,该研究结果对临床目前个体化治疗的意义是非常明确的。再者,近期临床研究对晚期NSCLC一线临床个体化治疗模式也有所启示。这种启示就是作为一线和二线治疗桥梁的维持治疗。JMEN试验比较力比泰和安慰剂对既往接受4周期含铂诱导化疗未进展的ⅢB/Ⅳ期NSCLC维持治疗的疗效和安全性,四周期含铂方案化疗完成后,肿瘤缓解或稳定的患者按2:1比例分配随机分为两组,一组继续力比泰500mg/m2维持化疗联合最佳支持治疗,另一组接受安慰剂联合最佳支持治疗,结果显示维持化疗组的中位无进展生存期较对照组延长,此优势在非鳞癌患者中更加明显。Fidais等设计3期临床试验比较了晚期NSCLC患者一线化疗(吉西他滨1000 mg/m2 d1,d8;卡铂AUC=5 d1;每周期21天,4周期)后立即给予多西紫杉醇与进展后给予多西紫杉醇的疗效和不良反应。结果两组的PFS分别为6.5月和2.8月,有显著性差异(P〈0.0001);但OS无显著性差异,分别为11.9月和9.1月(P=0.078)。2、一线治疗中化疗和生物靶向治疗的选择对于晚期非小细胞肺癌的治疗,化疗药物疗效似乎已经达到治疗平台,传统化疗的绝对主导地位受到了新型靶向治疗的挑战。要想突破目前的治疗瓶颈,新型靶向性药物的应用必然受到人们的青睐。现有关于生物靶向治疗的临床研究从治疗策略、治疗手段选择、以及相关优势人群等方面为临床个体化治疗带来了居多启示。首先,传统化疗与生物靶向药物联合应用有无益处?虽然INTACT1、INTACT2、TRIBUTE、TALENT这4个大型研究提示EGFR 的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)与化疗同时应用不是一个好的策略,但FLEX和E4599研究却取得了化疗联合单抗类生物靶向药物治疗晚期NSCLC成功的经验。FLEX研究比较了EGFR单克隆抗体(西妥昔单抗,cetuximab,Erbitux,爱必妥)联合长春瑞滨/顺铂(NP)和NP化疗的疗效与安全性。该研究对象为EGFR阳性的IIIB、IV期NSCLC,主要研究终点为总生存。结果显示,联合西妥昔单抗组的OS为11.3个月,1年生存率为47%,与化疗对照组的10.1个月和42%相比,差异具有显性(P=0.044)。该研究发现西妥昔单抗联合NP显著改善了客观缓解率和总生存,预设的亚组分析显示该联合方案的疗效不受组织类型影响,但以白种人收益更大,亚洲人群收益不明显。FLEX试验是第一个证明阻断EGFR通路的靶向药物与化疗联合可以延长生存的临床研究,使得含铂两药化疗这个晚期NSCLC治疗的金标准再次受到冲击和挑战,同时为早期NSCLC的治疗开辟了新的研究方向。E4599研究是关于血管内皮生长因子(VEGF)单克隆抗体(贝伐单抗,bevacizumab,Avastin,阿瓦斯丁)联合紫杉醇/卡铂治疗初治晚期非鳞癌患者随机对照研究,共878例患者,对照组为单纯紫杉醇/卡铂化疗。结果两组的中位生存时间分别是12.5个月和10.2个月(P=0.007),无进展生存时间6.4个月和4.5个月,总有效率27.2%和10%。该研究显示贝伐单抗联合紫杉醇/卡铂一线治疗使得这组患者的中位生存时间第一次超过了1年(12.5个月)。其次,基于EGFR-TKI如吉非替尼或厄洛替尼在二线治疗中对优势人群的优异表现,那么对于这类经选择的患者,EGFR-TKI在一线治疗中的价值如何呢?IPASS是一个随机开放的Ⅲ期临床研究,共从亚洲多个国家和地区纳入了1217例ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者。所有患者均未接受过化疗,无吸烟史或曾轻度吸烟,ECOG体能状态(PS)评分为0~2,组织学检查结果为腺癌。随机化后,609例患者接受吉非替尼250 mg/d治疗,608例接受卡铂+紫杉醇(CP方案)治疗。经22个月随访发现,吉非替尼组患者PFS显著优于CP方案组[风险比(HR)为0.74,P<0.0001]。值得注意的是,在治疗的前6个月,CP方案组PFS优于吉非替尼组,但随后16个月则吉非替尼组PFS显著优于CP方案组。对于这种看似难以解释的现象,通过对入组患者的肿瘤组织标本进行生物标志物分析找到了部分答案。这种现象可能由于不同表皮生长因子受体(EGFR)突变状态的患者对两种治疗的反应截然不同而造成:对EGFR突变阳性的患者,吉非替尼治疗的PFS明显优于化疗,而对EGFR野生型患者,化疗的PFS则明显优于吉非替尼治疗(P均<0.0001)。这种差异也同样体现在ORR上:EGFR突变阳性的患者吉非替尼治疗有效率达71.2%,而EGFR野生型患者吉非替尼治疗有效率却低至1.1%;EGFR突变阳性患者紫杉醇/卡铂化疗有效率为47.3%,野生型患者则为23.5%。因此,根据表皮生长因子受体(EGFR)突变状态,在治疗的前6个月,常规化疗对无EGFR突变患者疗效较好,但化疗疗效不能长期维持,而吉非替尼的疗效则长期稳定,因此,随时间推移,吉非替尼的优势就显现出来了。研究者指出,在亚洲肺癌患者中不吸烟的腺癌者比例很高,其中50%~60%存在EGFR突变,对这部分患者吉非替尼一线治疗能获得更好的转归,尽管目前吉非替尼仅用于晚期NSCLC二线治疗,但对于这些经选择的患者,IPASS研究使吉非替尼有可能成为一线治疗新选择。本研究提示,EGFR突变状态是吉非替尼治疗NSCLC疗效的重要预测因子,EGFR基因突变检测对于选择真正能够从靶向治疗中获益的患者具有重要意义。
晚期NSCLC个体化治疗是基于每个病人肿瘤的分子生物学特征,结合临床特点,进行量体裁衣式的治疗。需要说明的是,这种治疗是在循证医学指导下,不违反规范化治疗的基本原则,考虑一类或某个个体患者的肿瘤异质性,合理进行一线、二线或三线化疗/生物靶向治疗。首先,晚期NSCLC个体化治疗一定要紧密结合患者的临床特点。诸多的研究已证实,患者的年龄、性别、ECOG行为状态评分、组织学类型、肿瘤的转移部位、是否吸烟等,都可能影响患者的预后,特别是当晚期NSCLC进入生物靶向治疗时代,这些肿瘤异质性对治疗疗效的影响已非常显著。其次,晚期NSCLC个体化治疗一定要尽量体现患者肿瘤的分子生物学特征。在影响化疗疗效的相关分子生物学标记中,一些研究已显示肿瘤核苷酸切除修复交叉互补组1(excision repair cross-complenting group 1, ERCC1)的表达水平与铂类药物对NSCLC的疗效密切相关,而核糖核苷酸还原酶调节因子1(ribonucleotide reductase M1,RRM1)的表达水平与吉西他滨对NSCLC的疗效密切相关,胸苷酸合成酶(Thymidylate synthetase,TS)表达水平可能解释影响TS药物对不同肿瘤组织学类型疗效差异等。在影响生物靶向药物疗效的相关分子生物学标记中,表皮生长因子受体(EGFR)的拷贝数、EGFR的突变状态以及K-ras的突变状态都可能会影响以EGFR信号通路为靶点的药物的疗效。再者,当晚期NSCLC个体化治疗难以获得较全面的分子生物学特征的时候,应考虑到患者的临床特点与分子生物学特征的相关性,如不吸烟的女性腺癌患者,EGFR突变率高可达60%,而K-ras突变率低多为野生型;而TS的表达在肺鳞癌明显高于腺癌,高度恶性的明显高于低度恶性等等。
外周T细胞淋巴瘤(Peripheral T-cell lymphoma,PTCL)是一组源于胸腺后成熟T淋巴细胞或自然杀伤(natural killer,NK)细胞的淋巴系统恶性肿瘤,主要包括:外周T细胞淋巴瘤非特异型(PTCL-NOS),血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤(AITL)、NK/T细胞淋巴瘤、成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)、ALK(+)间变大细胞淋巴瘤(ALCL)、ALK(-)的ALCL、肠病型T细胞淋巴瘤(ETTL)及肝脾T细胞淋巴瘤(HSTCL)。由于PTCL疾病发生率低、地域性差别大、各亚型生物学行为及临床表现具有明显异质性、随机临床试验少等原因,导致目前相关治疗的研究进展比较缓慢。总体而言,与B细胞淋巴瘤相比,PTCL侵袭性更强,预后更差,治疗上缺乏统一的标准治疗方案,因此正成为淋巴瘤治疗中最具前沿性和挑战性的研究领域。近年来,随着人们对PTCL生物学本质、疾病特点、以及各亚型异质性认识的深入,不同作用机制的新药被开发和应用于临床,对每一种亚型的治疗方案和治疗策略也愈来愈个体化。一、 传统治疗的探索(一) CHOP或CHOP样方案的局限性众所周知,PTCL作为侵袭性淋巴瘤的典型代表,在既往的传统治疗中采用了与侵袭性B细胞淋巴瘤相似的一线治疗方案和治疗策略。含蒽环类药物的化疗方案如CHOP(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松)或CHOP样方案,一直被认为是治疗PTCL理所当然的首选方案。然而多项回顾性研究表明,CHOP或CHOP样方案对多数PTCL的疗效并不理想,除ALCL外,5年总生存(OS)率往往难以超过30%,均明显低于B细胞淋巴瘤[1,2]。在国际PTCL临床和病理回顾计划(the International PTCL clinical and pathologic review project)中,回顾性分析22个国家1153例PTCL的治疗情况,除发现ALK(+)ALCL疗效较好外,含有蒽环类药物方案治疗PTCL-NOS和AITL患者的疗效均较差,蒽环类为主方案与非蒽环类为主方案的疗效无明显差异[3]。在一项不列颠哥伦比亚癌症机构进行的回顾性研究中,在接受CHOP或CHOP样方案化疗的PTCL患者中,国际预后指数(IPI)为0或1的低危组患者的5年OS率(64%)高于IPI≥2的高危组(仅22%)。ALK阳性的ALCL患者的预后优于ALK阴性的ALCL患者(5年OS分别为58%对34%)[4]。综上所述,CHOP或CHOP样方案可考虑作为低危PTCL患者(ALK阳性的ALCL和0-1个不良因素的PTCL-NOS患者)的一线治疗方案,但对中高危PTCL患者(ALK阴性的ALCL和含1个以上不良因素的其他非ALCL患者)非常有必要探索新的治疗方案。(二) 剂量强度方案的探索基于CHOP或CHOP样方案治疗PTCL的局限性,许多研究者试图通过提高化疗的剂量强度(通过提高给药剂量、剂量密集、增加药物组合或改变给药方式)以改善疗效。这些研究多来自美国和欧洲,虽然具体研究设计、病例特征、治疗方案不同,但美国的研究多为阴性结果,而欧洲的研究却似乎显示剂量强度方案的可行性。首先,美国东南协作组(SWOG)经典临床研究(包含部分PTCL)表明第三代剂量强度方案(m-BACOD、ProMACE-CytaBOM及 MACOP-B方案)与CHOP方案相比较,并未显示出生存优势[5]。其次,美国M.D.Anderson癌症中心的回顾性研究表明[6],共135例非ALCL的PTCL患者,应用Hyper-CVAD (环磷酰胺, 美司钠、多柔比星, 长春新碱, 强的松, 甲氨喋呤、阿糖胞苷)、M-BACOS (博莱霉素, 多柔比星, 环磷酰胺, 长春新碱, 甲基强的松龙, 甲氨喋呤)、ASHOP (多柔比星, 甲基强的松龙, 阿糖胞苷, 顺铂)和MINE (异环磷酰胺, 美斯钠,米托蒽醌,依托泊甙)等多种剂量强度方案的患者,其完全缓解率(complete remission, CR)与应用CHOP方案者无显著差异,也无显著生存受益(3年OS率为49% vs. 43%)。然而,2003年报道的GELA试验比较了ACVBP方案(环磷酰胺+多柔比星+长春地辛+博来霉素+泼尼松)与CHOP方案治疗老年PTCL的疗效,发现患者5年OS(46% vs. 38%)和无事件生存(Event Free Survival, EFS) (39% vs. 29%)均有所改善[7]。德国非霍奇金淋巴瘤研究组(DSHNHL)的在侵袭性PTCL研究中[4,8],将300例PTCL患者随机分为4组,分别给予CHOP-14、CHOP-21、CHOEP-14和CHOEP-21方案治疗。结果显示,在老年患者中,缩短化疗间歇期或增加依托泊苷,其OS和EFS均无显著改善;但年轻患者中,其CR率和EFS有所提高。尤其对年轻、具有良好预后因素的ALCL患者,采用CHOEP方案治疗的3年EFS率为71%,而采用CHOP方案则为50%(P=0.01)。中国医学科学院肿瘤医院进行了CHOEP-21的Ⅰ期剂量耐受性临床试验,结果显示,在标准CHOP方案的剂量水平的基础上,国人可耐受的3周CHOEP方案中VP-16的用药剂量为总量200mg/m2分3天应用,在G-CSF支持下该方案安全可行。实际上,虽然人们目前对于剂量强度方案治疗PTCL的探索抱着非常审慎的态度,但一棍子打死也是不妥的。我们应该看到,相关研究分析的患者本身可能预后不佳,且缺乏随机大样本研究,获得阴性结果也就不足为奇。客观的说,剂量强度方案的探索还需要更长时间的后续高质量研究。(三) 高剂量化疗联合自体造血干细胞移植自体造血干细胞移植(ASCT)/大剂量化疗(HDC)目前推荐用于PTCL一线巩固/强化或二线挽救治疗。多项回顾性和前瞻性的临床研究探索了ASCT 治疗诱导化疗后达CR/PR的PTCL患者中的疗效。西班牙GEL-TAMO研究[9]回顾性分析了115例多中心治疗的患者,共历时10年。5年总生存率(OS)和无病生存率(DFS)分别是56%和60%。患者主要病理类型是PTCL-NOS(62.6%),其次是ALCL(22%)。37例患者(32%)在第一次完全缓解期(CR1)行HDT-ASCT,5年OS和DFS分别是80%和79%,存活超过2年的患者无一例复发。上述研究中除了中位年龄是31岁外,CR1期患者没有其他良好的预后因素,其中73%的患者aaIPI评分为2-3分。美国MD Anderson癌症中心在今年第11届国际淋巴瘤会议(11-ICML)报告并回顾性分析了1986-2009年间共126例PTCL患者(PTCL-NOS 42例,ALK阴性ALCL 38例,ALK阳性ALCL 9例,AITL 15例,NK/T细胞淋巴瘤6例,HSTCL6例,其他10例)采用ASCT 治疗的结果,中位年龄49(18~75)岁,男性占65%。移植前CR1占33%,敏感复发占51%,16%为难治耐药患者,预处理主要采用BEAM或BEAM样方案(82%)。中位随访39个月,实际OS与PFS为39%和30%,治疗相关死亡为3%。CR1患者移植后疗效最好,4年OS与PFS为87%和67%;敏感复发和难治患者移植后4年OS与PFS分别为39%和36%、24%和15%,P<0.05。PTCL-NOS、ALCL、AITL、NK/T、T-LBL不同病种的4年PFS分别为48%、38%、37%、67%、14%。研究认为,这是目前最大样本单中心资料,证实ASCT在PTCL一线巩固/强化治疗中具有很好的应用价值。2009年报道了目前最大样本探索一线ASCT治疗PTCL效果的前瞻性的多中心II期临床试验研究的结果[10]。入组患者为4-6程CHOP后给予DexaBEAM或ESHAP方案诱导及干细胞采集。完全缓解或部分缓解的患者接受清髓性放疗和化疗(超分割的全身放疗及大剂量环磷酰胺治疗)后再给予自体干细胞移植。共83例患者入组本研究,其中PTCL-NOS为32例,AITL患者27例。83例中有55例接受了移植(66%),不能接受移植治疗的主要原因为疾病进展。分析显示接受了清髓治疗的患者总有效率(ORR)为66%(56%CR)。中位随访33个月后仍有43例患者存活。获得完全缓解的患者其3年OS及3年无进展生存(PFS)率分别为53%和36%。该研究结果显示一线自体干细胞移植治疗有确切的疗效,但需要随机临床试验以证明,移植前的治疗也需进一步改进以提高可移植率。中国医学科学院肿瘤医院从1990~2008年,共有46例PTCL患者在CR1/PR1后接受了ASCT治疗,其中PTCL-NOS 30例,ALCL 11例,其他病理类型5例。在中位随访34.8月时,3年的PFS和OS分别为53.8 %和60.7 %。(四) 异基因造血干细胞移植的移植物抗淋巴瘤效应目前认为异基因移植(Allo-HSCT)是难治/复发恶性淋巴瘤的一种有效的挽救性治疗,其主要理论依据基于:①异基因来源的干细胞中不含有肿瘤细胞,因而使移植后本病复发率大大降低;②移植物抗淋巴瘤效应(GVL)。尽管异基因移植治疗后的复发率低于自体干细胞移植,但其治疗相关死亡率(TRM)相对较高。有学者提出,自体干细胞移植后再行非清髓Allo-HSCT有望减少TRM,而尽可能保留其GVL效应。Paolo Corradini等开展了一项Ⅱ期临床研究以评价减毒预处理方案(RIC)在PTCL治疗中的地位[11]。17例患者均为耐药或复发,其中8例为自体干细胞移植后复发,采用的是含福达拉滨的非清髓性预处理方案。中位随访时间为28个月时,14例患者仍存活(12例CR、1例PR、1例稳定);另有2例患者死于疾病进展;1例死于GVHD相关的败血症。3年OS和PFS分别是81%和64%。2例移植后出现病情进展的患者接受供体淋巴细胞输注(DLI)后获得了缓解。尽管上述研究的病例数有限,其结果提示RIC-Allo-HSCT在PTCL治疗中是可行、有效的。11-ICML会议最新报告DSHNHL-R3研究资料,共66例(23例PTCL-NOS、12例AITL、11例ALCL、6例T-LBL、7例T-PLL、其他7例)复发难治T细胞淋巴瘤患者,采用异基因外周血干细胞移植(相关供者33例,无关供者33例),预处理主要采用FBC-12(福达拉滨+马利兰+环磷酰胺)方案,全组TRM为29%(19/66),中位随访12个月,OS和DFS为48%和46%。该研究显示,相当比例的复发难治T细胞淋巴瘤患者采用Allo-HSCT获得了较长时间的持续缓解,即使部分移植后复发患者还能采用如DLI的免疫调节治疗(利用GVL效应)重新获得缓解。二、 新药的开发应用(一) 新化疗药及其联合方案1.吉西他滨 吉西他滨(gemcitabin)是一种毒性较低的嘧啶类似物,通过与天然胞嘧啶竞争,从而抑制核糖核苷酸还原酶及DNA的合成。多项研究表明,吉西他滨无论单药还是联合治疗,无论作为一线治疗还是针对复发和难治的PTCL患者都显示出了良好的疗效[12-14]。有关吉西他滨单药治疗复发/难治性PTCL的的总有效率(ORR)为60%~69%,CR率为8%~20%。近年来研究应用于初治/复发PTCL治疗的含吉西他滨的联合化疗方案主要包括GEM-P(吉西他滨,顺铂,甲基强的松龙)、VGF(吉西他滨,长春瑞滨,非格司亭)、CHOP-EG(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松、足叶乙甙和吉西他滨)、PEGS(顺铂,足叶乙甙,吉西他滨和甲基强的松龙)方案等,主要为小样本研究,ORR为70%左右,CR率为20%左右。因此,以吉西他滨为基础的联合方案有望成为PTCL治疗的新策略,但仍须进行多中心随机对照研究加以证实。 2.普拉曲沙(Pralatrexate) Pralatrexate是一种新的叶酸拮抗剂,因对还原性的叶酸一型载体 (RFC-1) 蛋白具有高亲和力,可增加酪氨酸多聚化,增加细胞的药物摄取率并延长药物在肿瘤细胞中的作用时间,从而提高肿瘤细胞内的药物浓度[15]。在一项I/II期临床研究中Pralatrexate治疗多种类型复发和耐药的NHL[16],共入组54例患者。其在22例T细胞NHL中的总客观缓解为45%,6例CR,4例PR,而在B细胞NHL中,ORR仅为10%。在一项更大的临床研究中[17],109例可评价疗效的复发和耐药的PTCL患者,病理类型包括:PTCL-NOS 53%,ALCL 15%,AITL 12%,转化的MF 11%和其他7%。结果获得27% ORR(11%CR),疗效平均持续时间为287日(9.4个月)。主要不良反应是粘膜炎(21%)和血小板减少(33%),大部分口腔炎都可以通过补充叶酸和维生素B12得到缓解。最近的一项非随机的开放的多中心研究显示Pralatrexate治疗复发难治性的65例T细胞淋巴瘤患者,其中29例取得了缓解。考虑到临床前研究发现Pralatrexate和吉西他滨具有体外协同作用,已有临床试验应用Pralatrexate和吉西他滨联合治疗复发难治性的NHL,其中也包括T细胞淋巴瘤,有望取得令人鼓舞的结果[14]。3.苯达莫司汀(Bendamustine) 由于在惰性淋巴瘤的治疗中取得了非常显著的疗效,苯达莫司汀近年来受到人们的广泛关注,临床前研究显示其对T细胞淋巴瘤也具有相当的抗肿瘤活性。法国的BENTLY研究于11-ICML会议最近报道了其对复发耐药PTCL的治疗疗效,共47例患者(17例PTCL-NOS、24例AITL、4例ALCL、1例EATL、1例MF),中位年龄64(38~87)岁,Ⅲ/Ⅳ期患者占87%,结外受累占76%,中位既往治疗方案为2(1-3)个,7例患者为ASCT后复发,83%患者既往接受过CHOP或CHOP样方案治疗。研究方案为,苯达莫司汀120mg/m2×2天(静脉输注1小时),每21天为一周期,每3周期评价疗效,CR/PR/SD患者可继续接受至6周期。28例患者完成≥3周期治疗。结果全组ORR为42%(23%CR、19%PR),AITL患者ORR为50%(25%CR、25%PR),PTCL-NOS患者ORR为35%(23%CR、12%PR),CR/PR患者中位药效持续时间(DOR)为11.9个月;3/4度的血液学毒性主要为中性粒细胞减少49%、血小板降低36%,3/4度的非血液学毒性主要为34%感染、11%皮肤毒性、6%心脏毒性、6%的粘膜炎。该研究显示,苯达莫司汀是治疗复发耐药PTCL行之有效的治疗药物,毒性可接受,与其他药物的联合值得期待。(二) 组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)组蛋白去乙酰化酶抑制剂(Histone deacetylase inhibitors,HDACi),是一类新型的抗肿瘤药物,可以通过提高组蛋白的乙酰化程度诱导细胞分化、凋亡和降低细胞增殖能力。Vorinostat、Romidepsin和Belinostat三种HDACi在治疗T细胞淋巴瘤方面均已显示巨大潜力[18,19,20,21]。Vorinostat是美国FDA批准的第一个用于治疗难治性皮肤T细胞淋巴瘤(cutaneous T-cell lymphoma, CTCL)的HDACi。在一些IIb期复发和难治CTCL多中心临床试验中,患者口服Vorinostat 400mg每日一次(QD),ORR为29.7%, DOR至少为185天,其最常见的毒副作用为胃肠道不良反应及血小板减少。Romidepsin治疗PTCL疗效持久,在一项多中心II期临床试验中,48例PTCL患者接受Romidepsin 14mg/m2(d1、8、15,28天为一周期),结果显示ORR为31%,中位DOR为9个月;4例CR(中位DOR为34个月),11例PR,7例疾病稳定(stable diseasse, SD)。最常见毒性反应为骨髓抑制、疲乏、恶心和食欲减退。此外,另一种HDACi即Belinostat(PXD101)目前也已进入对CTCL及PTCL的临床研究阶段,I期临床试验已显示,患者对Belinostat耐受性好。一项正在进行的II期临床试验中期结果表明,11例PTCL患者中2例(均为PTCL-NOS亚型)CR,5例SD。值得引起注意的是,HDACi可引起QT间期延长,具有潜在的心脏毒性,但就目前已公布的临床试验的结果而言,该不良反应的发生率不到5%。而选择性HDAC抑制剂目前尚处于研发之中。(三) 单克隆抗体类药物在T细胞NHL中,已发现多种表面分子可以作为单克隆抗体的治疗靶点,这些分子包括:CCR4、CD2、CD4、CD5、CD7、CD25、CD30 和 CD52等。除CD52外,其它表面抗原分子在不同PTCL亚型的表达可存在明显差异,使得针对这些靶点的单克隆抗体的治疗更加具有选择性和低毒性。CD52是一种细胞表面糖蛋白,在包括T细胞、B细胞、自然杀伤细胞在内的几乎所有淋巴细胞以及单核细胞、精子细胞表面都有表达。阿仑单抗(Alemtuzumab)是一种人源化的抗CD52单克隆抗体,对CD52表达阳性的细胞具有强大的杀伤作用,所以阿伦单抗可以导致T细胞、B细胞、单核巨噬细胞的全面缺乏,诱发严重的免疫抑制。阿仑单抗对淋巴系统肿瘤的疗效最先在B细胞性慢性淋巴细胞白血病(B-CLL)中得到证实,此后有报道显示其在CTCL、T细胞性白血病及PTCL亦有活性。一项在欧洲进行的全球最早的临床研究中[22],阿伦单抗单药治疗多重治疗后复发和耐药PTCL的缓解率为36%,但同时却引发了严重血液学毒性和感染。阿仑单抗联合CHOP方案最近正用于PTCL患者的治疗,并显示出明显的疗效。然而,阿仑单抗加入细胞毒性化疗方案中后,免疫抑制成为一个值得关注的问题,淋巴细胞减少及中性粒细胞减少是最常见的治疗不良反应,即便进行预防也很难避免发生严重的感染。最多见的感染包括多瘤病毒的再激活、曲霉菌、葡萄球菌败血症、肺炎及巨细胞病毒的再激活。一项前瞻性多中心临床研究中[23],24例PTCL患者采用CHOP方案联合阿仑单抗(皮下注射30mg,d1)治疗,其CR率为71%,预计2年无失败生存率为48%,但感染并发症发生率较高。NCI的一项正在开展的研究用阿仑单抗联合调整剂量后的EPOCH方案治疗CD52阳性的PTCL患者,这项研究的早期结果显示了一个很高的治疗应答率[24]。但随这种治疗方法治疗作用的增加,其免疫抑制作用也呈现出来,进而出现了一些罕见或者机会性的感染。而且,当阿仑单抗的剂量加大时,还出现了严重骨髓造血功能障碍,所有患者都出现了4级中性粒细胞减少症。因此,阿仑单抗联合化疗可以提高疗效,但毒性不容忽视。由于CD30在ALCL和某些PTCL-U中高表达,而在正常细胞中微弱表达,因此CD30是一种很有潜力的治疗靶点。目前有几种抗CD30单克隆抗体被开发或用于PTCL的治疗:如MDX-060(人源化抗CD30单抗)、MDX-1401(人源化抗CD30单抗)、SGN-30(人鼠嵌合性抗CD30抗体)、SGN-35(SGN-30结合MMAE的结合型单抗)等,初步研究显示,抗CD30单克隆抗体治疗相关毒性小、临床耐受性良好。目前认为临床非常有希望的抗CD30单抗主要为SGN-30和SGN-35。关于SGN-30的两项Ⅱ期临床研究显示[25,26],治疗CD30+的复发和耐药的ALCL,结果20%的患者治疗有效,其中包括2例CR、5例PR;治疗CD30+的皮肤T细胞淋巴瘤,结果70%的患者治疗有效,其中包括10例CR、6例PR。SGN-35是SGN-30的第二代或改进型抗CD30单抗,针对CD30+霍奇金淋巴瘤和ALCL,其通过SGN-30结合、内吞、并释放抗微管细胞毒药物MMAE(monomethyauristatin E),发挥免疫化疗作用。Ⅰ期临床研究显示[27],SGN-35治疗复发耐药霍奇金淋巴瘤和ALCL,17例患者中7例达CR,而且除1例出现3级腹泻,无其他3/4级毒性。目前有多个Ⅱ、Ⅲ期临床研究正在进行中,今年11-ICML会议报道了其治疗复发耐药ALCL的Ⅱ期临床研究结果,58例患者(ALK阴性占72%),ORR达86%(50/58),53%(31/58)患者达CR。分别有7例通过SGN-35治疗获得缓解的患者又接受了异基因或自体造血干细胞移植。治疗相关的不良反应主要包括外周神经毒性(36%)、恶心(24%)、乏力(22%)、腹泻(19%)、中性粒细胞减少(21%);3/4级毒性主要包括中性粒细胞减少(17%)、血小板减少(14%)、外周神经毒性(10%);无治疗相关死亡。还有几种新的单克隆抗体在治疗PTCL时表现出一定的活性,如靶向作用于CD2、CD4及CCR4的单克隆抗体。Zanolimumab是一个全人源化的抗CD4单克隆抗体。在一项Ⅱ期研究中,治疗了47例MF/SS (Sezary syndrome)患者,结果显示Zanolimumab的耐受性良好,ORR 为36%,在MF患者中有效率优于SS 。约50%的非皮肤原发T细胞淋巴瘤表达CD4,一项Ⅱ期临床研究治疗复发和耐药的非皮肤原发的CD4+T细胞淋巴瘤[28],结果在15例患者中,2例CR,2例PR,无明显严重的不良反应。Siplizumab是一种抗人CD2单抗,一项有关Siplizumab治疗CD2阳性的T细胞性白血病及淋巴瘤的Ⅰ期临床试验的初步结果显示[29],9例PTCL患者中1例获得完全应答。趋化因子受体4(CCR4)是另一个具有潜在治疗靶点价值的T细胞表面标记物,约88%的成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATL)患者及约38%的PTCL患者可检测到CCR4表达,其表达同PTCL的不良预后相关。目前,抗人CCR4单抗(KW-0761)治疗ATL及PTCL已进入早期临床研究阶段。Ⅰ期临床研究显示[30],KW-0761治疗15例ATL及PTCL,未达到MTD,其中31%获得缓解(2例CR、3例PR)。今年日本学者于11-ICML会议报道了其治疗28例CCR+的复发耐药ATL的Ⅱ期临床研究结果,27例可评价不良反应,常见可控的输注相关不良反应,1例出现3级的Steven-Johnson综合症,5例出现3级皮肤毒性,这些用激素可以缓解;26例可评价疗效,ORR为50%(8例CR,5例PR),中位PFS和OS为5和14个月。由此,1个多中心的与化疗联合的随机研究正在进行中。IL-2受体(interleukin-2 receptor, IL-2R)是T细胞分化的一个标记物,人的IL-2R存在三种结构形式,低亲和力受体(CD25)、中等亲和力(CD122/CD132)和高亲和力(CD25/CD122/CD132)受体。IL-2R的亚基CD25在某些T细胞淋巴瘤和白血病中表达,包括皮肤T细胞淋巴瘤,PTCL-U和CD30+ALCL。地尼白介素(Denileukin diftitox)是白喉毒素和IL-2的融合蛋白,可以直接选择性的导致白喉毒素对靶细胞的杀伤。已被批准用于CTCL治疗。在一项II期临床试验中[31],27例复发/难治PTCL患者接受地尼白介素治疗,其ORR、CR率和SD率分别为48%、22%和29%,其中CD25阳性患者治疗有效率高于CD25阴性患者(61% vs. 45%),中位PFS为6个月。副反应轻微且持续时间短,最常见为低蛋白血症、转氨酶升高、水肿和皮肤反应。由于无明显骨髓抑制和免疫抑制,因此可与化疗或其他靶向治疗药物联用。近期进行的地尼白介素联合CHOP方案的II期临床试验中[32],49例PTCL患者入组,37例可评价疗效,2周期治疗后,CR率、PR率分别为75.7%和10%,ORR达86.5%,未发生机会感染。尽管地尼白介素在PTCL治疗中显示了一定的疗效,但其显著的毒副作用引起了人们得重视,其常见不良反应包括超敏反应、周围性水肿、白蛋白减少等。(四) 其他生物靶向药物蛋白酶体抑制剂,特别是硼替佐米(Bortezomib)在多种类型肿瘤中具有明确的抗肿瘤效应。硼替佐米抗肿瘤作用可能是通过抑制NF-κB途径实现的,而PTCL-NOS中存在NF-κB信号通路相关多种基因失调,故近年来有研究将其用于PTCL-NOS的治疗。最近报道的一项II期临床研究显示[33],12例复发CTCL或PTCL患者(主要为孤立的复发性皮肤病变)接受硼替佐米(1.3g/m2 iv,d1、4、8、11、21天为一周期)治疗,其ORR为67%(1例PTCL治疗CR)。GELA的一项II期临床试验(LNH05-ET)比较了ACVBP联合硼替佐米与单用ACVBP方案治疗初治PTCL的疗效[34],结果显示联合硼替佐米方案似乎并未提高治疗有效率。许多激酶抑制剂已经用于淋巴瘤靶向治疗的研究,其中正在进行中的多个临床试验都纳入了PTCL患者。蛋白激酶C(PKC)、磷脂酰肌醇3蛋白激酶(PI3K)、AKT、mTOR、细胞周期素依赖性蛋白激酶(CDK)、Aurora激酶以及各种酪氨酸蛋白激酶的抑制剂目前正处于早期临床试验之中。三、 不同亚型特色治疗随着细胞病理学、细胞遗传学及分子生物学的研究进展,人们对PTCL各亚型的生物学本质、疾病特点、以及疾病转归异质性的理解愈来愈全面和深入,区别于不同亚型的特色治疗也得以研究和发展。从相关研究的背景来看,特色治疗主要是基于病因及其发病机制的干预、肿瘤微环境的破坏、以及肿瘤细胞本身特异性分子靶点的治疗。这些在近年来不同亚型PTCL的专项研究以及各种新药的开发利用中得到了不同程度的反映,在AITL的治疗研究中尤为得以全面体现(因文章篇幅在此不作详述)[35]。总之,相对不同亚型的特色治疗,是近年来对PTCL治疗策略的重大发展,也是其必然发展趋势。四、 小结综上所述,虽然人们目前对外周T细胞淋巴瘤的治疗仍然有雾里看花的感觉,但经过多年来的积累和发展,突破性的进展即将来临。首先,在治疗策略上,常规规避和克服耐药的策略仍然值得继续探索,不同亚型的特色治疗可能带来突破性进展;其次,在治疗手段上,不同作用机制的新药临床应用,特别是高效低毒的生物靶向性药物,为PTCL的治疗带来新的希望和突破。因此可以说,外周T细胞淋巴瘤的治疗,已经在路上。
2014年有研究者对6项前瞻性临床研究的1045例HL患者的23个潜在风险因素进行了分析,提出了RisPACT预后评分,用于预测R/RcHL患者ASCT后的PFS。IV期疾病、复发时间≤3个月、ECOG体能状态评分为1分、肿瘤体积为5cm以及挽救性化疗后缓解不充分是预测PFS的显著风险因素。对于第二个问题:HL一线治疗的复发率为多少?一线治疗后,早期HL的预估治疗失败率为10%,晚期HL的预估治疗失败率为15-20%,假设根据PET-CT分期的早期HL占40%,晚期HL占60%,那么HL二线治疗总体可用于接近15%的HL患者。
背景:FL的特征为缓解、复发的临床过程,治疗后缓解持续时间进行性缩短。目前基于微小残留病(MRD)评价的风险调整治疗研究仍在FL中进行试验。在分子水平上,多项研究表明,MRD评估可预测结局。这些研究大多集中于评价骨髓或外周血中通过聚合酶链反应(PCR)定量的BCL2/IgH重排。循环无细胞DNA(cfDNA)片段的水平也显示出预测价值。然而,与弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)不同,在FL中,尚无基于肿瘤cfDNA检测评价MRD的研究。而无论使用何种治疗,使用5分量表Deauville标准(D5PS)的PET/CT均已充分确立,可预测结局并达到完全代谢缓解。然而,单独使用PET/CT受到其有限的灵敏度和特异性的阻碍,结果的解释高度依赖于评价放射科医生。而且,关于中期PET/CT及其联合MRD进行预后评估的信息很少,也没有使用液体活检NGS方法的研究。在本研究中,旨在使用cfDNA超深度测序和D5PS量表PET/CT分析FL患者对治疗的反应,以早期识别那些在24个月内(POD24)复发风险较高的患者。方法:本研究使用靶向新一代测序(NGS)组合筛选了84例滤泡性淋巴瘤患者适合作为液体活检MRD生物标志物的体细胞突变。在95%的淋巴结样本和80%的液体活检基线样本中发现了可跟踪的突变。然后,使用灵敏度为2.10-4的超深度测序方法(LiqBio-MRD),在54例接受治疗患者的151份随访液体活检样本上追踪这些突变。结果:在中期评价(HRINT11.0,95%CI2.10-57.7,p=0.005)和治疗结束时(HREOT,HR19.1,95%CI4.10-89.4,p<0.001),一线治疗LiqBio-MRD阳性与进展风险升高相关。PET/CTDeauville评分观察到相似结果,中期中位PFS为19个月,NR(p<0.001);EOT时中位PFS为13个月,NR(p<0.001)。LiqBio-MRD和PET/CT联合确定了2年内疾病进展的患者,灵敏度为88%,特异性为100%。结论:本研究的结果表明,LiqBio-MRD是一种稳健的非侵入性方法,与代谢成像互补,用于识别治疗期间失败高风险的FL患者,应在未来的应答适应临床试验中予以考虑。参考文献:Leukemia.2023Mar;37(3):659-669.doi:10.1038/s41375-022-01803-x.
第25届全国肿瘤防治宣传周活动于2019年4月15日--21日在全国范围内展开,本次宣传周主题为“科学抗癌,关爱生命”。4月18日,由中国医学科学院肿瘤医院周生余教授牵头的“中国抗癌协会靶向治疗专业委员会科普讲座”,病理科李卫华教授共同参与在诊断楼318教室开展,本次科普讲座旨在提升公众对癌症核心知识的知晓率,普及科学防癌的理念,引导公众远离不良生活习惯,建立健康生活方式,实现对癌症的有效防控。对本次讲座进行以下分享: 开场 会议开场周生余教授致辞 周生余教授在开场致辞中表示,肿瘤是严重危害我国国民健康的疾病之一,作为一名肿瘤内科医生,在肿瘤的全程诊疗中责无旁贷,并为广大患者积极开展肿瘤科普讲座,有利于为各位肿瘤患者在抗癌治疗的艰苦路程上提供动力,提高肿瘤患者战胜病魔的信心,期望本次科普讲座能为广大患者带来更加科学的防癌抗癌理念。 周生余教授为患者分享了肺癌内科治疗的各种治疗策略,包括基因检测、化疗、靶向治疗及免疫治疗等,从多学科全方位为患者解读不同的肺癌病理类型及肺癌分期的治疗策略,并希望患者可以客观的认识到每位患者应接受最适合自己的治疗方案,同时也为患者分享了各种治疗方案的不良反应及处理原则。 病理科李卫华教授为患者分享了肺癌的基因检测,李卫华教授表示:肺癌治疗已经步入“个体化时代”,个性化医疗又称精准医疗,是指基于每个个体的基因差异而制定的个性化治疗方案,从三方面为患者介绍了肺癌基因检测的重要性、EGFR基因检测是什么以及靶向耐药突变的检测,并为患者讲解了检测流程和不同检测方法的差别。 最后,周生余教授为在场的患者答疑解惑,本次科普讲座获得了广大患者的一直好评,并表示希望可以多举办参与此类型活动,为患者抗肿瘤治疗带来更多的帮助。
中国医学科学院肿瘤医院周生余教授:精准医学在肺癌内科治疗中的地位 搜资讯 01-10 13:29 目前肺癌的临床诊断治疗不断突破创新,相信只要通过精准筛查、精准诊断、精准治疗,再加上越来越多的免疫治疗药物和靶向治疗药物的问世,肺癌有可能像高血压、糖尿病一样,仅仅是一类再普通不过的慢性病而已。,“癌症≠死亡”,癌症并不在那么可怕。 肺癌是全球发病率、死亡率最高的癌症。如何抗击肺癌一直是医学工作者孜孜不倦探索的课题。 如果从过去三十年算起,至今中国肺癌的发病率增长了465%,成为发病率和死亡率第一的疾病,预计到2025年,中国每年仅死于肺癌的人数将接近100万人。肺癌作为危害我国公众健康的重大疾病,给社会、家庭和个人带来了沉重的疾病负担。如何治得了病、治的起病,最大限度地延长肺癌患者的生存,是人们普遍关心的话题。 近年来随着医学诊治水平的快速发展,我国民族医药企业也在不断研发创新。2017年底仿制药吉非替尼(商品名为伊瑞可)的成功上市以及2018年该药品一致性评价的通过,标志着在我国优秀的民族医药企业的努力下,我国肺癌患者不仅用得上最新的靶向治疗药物,同时也减轻了患者的经济负担,防止因病返贫的现象。而面对越来越多的治疗手段,从基于细胞病理分类的传统细胞毒化疗到根据驱动基因来选择的靶向治疗,从外在药物的杀伤治疗到调动自身免疫系统来消除肿瘤的免疫治疗,肺癌的内科治疗已进入了“化疗、靶向、免疫”三驾马车并驾齐驱的时代,在精准医学的时代背景下,要减少“试错医疗”,需要通过精准的检测实现精准的疗效。 中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科周生余教授建议患者一旦患上肺癌,要把基因检测列入到最基本的诊疗步骤。在肺癌诊断过程中只有把“是否得了肺癌”、“肺癌的严重程度”、“如果是肺癌,那么基因状况如何”这三个问题搞清楚,才能对患者进行合理地、精准地治疗。 周教授在采访中反复提到“分层、分层、再分层,精准、精准、再精准”,他告诉记者:肺癌内科治疗的发展与进步,与其说是诊治手段的进步,不如说是诊治理念的进步。 首先,肺癌是一组疾病的统称,主要包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌两大类。其中非小细胞肺癌又包括鳞癌、腺癌和大细胞癌等。这主要是按细胞病理学来分类,其实按患者疾病特征来分的话,还应该考虑性别、年龄、吸烟史、行为状态评分、是否合并特殊疾病、临床分期、转移部位、危害程度等综合考虑,并因此来进行分层、分层、再分层,临床医生在所有治疗前,都会就患者这些方面做一些基础评估,以权衡患者最为急迫的治疗手段,如局部治疗还是全身治疗?根治性治疗还是姑息性治疗?延长生存还是提高生活质量?等等。 其次,随着人们对肺癌疾病本质认识的深入,肺癌的诊治已进入精准医学时代,它的标志就是根据驱动基因来选择靶向治疗。目前比较常见的驱动基因是表皮生长因子受体,即EGFR。所谓靶向治疗就是一定要有驱动基因存在,才能针对这个基因选择靶向药物,EGFR驱动基因对应的靶向药物,是表皮生长因子受体拮抗剂,也称TKI类药物。第二类常见的驱动基因是间变性淋巴瘤激酶,即ALK,其对应靶向药物就是ALK抑制剂。除了这两个驱动基因外,现在还发现了越来越多其他的驱动基因,并且都有相应的靶向药物进行治疗。不幸的是,所有的靶向治疗药物,几乎不可避免会出现治疗的耐药,因此耐药机制的探索和动态监测,是近年来的研究热点。如果患者确实出现耐药,最好的方法就是再做一次病理活检,或者液体活检如血检,进行相应的基因检测。现在较多采用第二代DNA测序技术,能够大概了解患者发生耐药的原因。 再者,驱动基因的精准检测,又将肺癌分层为驱动基因阳性和驱动基因阴性或未知两大类。对于驱动基因阴性或未知的患者,现有的研究已证实,相比标准的化疗,部分患者可以通过免疫检查点抑制剂的免疫治疗带来进一步的生存获益。肿瘤免疫治疗具有独特的疗效和多癌种适应性,有别于放化疗、靶向治疗等手段,免疫治疗一旦起效,可诱导产生持久的临床反应,具有不可比拟的优势。因此,肿瘤治疗已经进入了免疫治疗时代。当然,由于潜在的生物标记物众多,免疫治疗的精准检测更加复杂,还需要更深入研究,从而通过精准诊断优化患者选择。 精准医学的理念造就了肺癌治疗的进步,精准、精准、更精准,这种理念应该在肺癌的当今治疗中深入人心。当然,尽管我们拥有世界上最丰富的靶向或免疫治疗药物及最先进的药物临床试验来治疗肺癌,但我们并不会一味追求先进的疗法,而是应该根据患者自身情况,综合考虑手术、放化疗、靶向,免疫等,进行个体化精准治疗。 世界卫生组织早已改弦易辙,把原来作为“不治之症”的“癌症”重新定义为“可以治疗、控制、甚至治愈的慢性病”。目前肺癌的临床诊断治疗不断突破创新,相信只要通过精准筛查、精准诊断、精准治疗,再加上越来越多的免疫治疗药物和靶向治疗药物的问世,肺癌有可能像高血压、糖尿病一样,仅仅是一类再普通不过的慢性病而已。“癌症≠死亡”,癌症并不在那么可怕
恶性淋巴瘤WHO分类中,侵袭性淋巴瘤包括弥漫大B细胞淋巴瘤 (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)、套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma, MCL)、外周T细胞淋巴瘤(peripheral T-cell lymphoma, PTCL)非特指或特指型、间变大细胞淋巴瘤(Anaplastic large cell lymphoma ,ALCL)、滤泡淋巴瘤Ⅲ级(FL3),见表115-2。早期侵袭性淋巴瘤的治疗 DLBCL中,真正为局限期的患者少于20%。除外临床研究,局限期DLBCL推荐治疗为短疗程化疗联合受累野放疗(Involved Field Radiotherapy, IFRT),或者进行单纯化疗。化疗6~8周期后加放疗能否带来进一步的生存获益尚不清楚。SWOG的随机研究对8个周期CHOP方案单纯化疗或3周期CHOP化疗联合IFRT治疗局限期DLBCL患者进行了比较,结果显示,短疗程化疗联合IFRT优于单纯化疗,具有更好的5年无进展生存(PFS)和总生存(OS),分别为77% vs 64%和82% vs 72%。而且,危及生命的毒性和心脏毒性发生率在8个周期单纯CHOP方案化疗组显著高于短疗程化疗联合IFRT组患者;年龄超过60岁的患者通过短疗程化疗联合IFRT获益更大。另一个随机研究比较了8个周期CHOP方案加或不加IFRT治疗初治I期具有巨块或结外受累、及II期弥漫大细胞淋巴瘤患者的疗效,尽管10年OS((68% vs 65%)两组相似,但对于获得完全缓解(CR)患者加放疗的无疾病生存(DFS)更好,为73% vs 56%。部分研究表明,放疗对部分I/II期患者的价值仍不明确。GELA LNH 93-1试验中,对于年龄≤60岁的低危患者,高强化方案ACVBP单纯化疗T的疗效优于CHOP方案联合IFRT。同样有研究显示,对于年龄>60岁的患者,相比4周期CHOP方案单纯化疗,CHOP方案联合IFRT未能提高DFS和OS。这些研究提出了早期DLBCL放疗必要性的问题。同样,对于早期DLBCL患者,利妥昔单抗(R)的应用价值尚缺乏随机Ⅲ期临床研究资料。晚期侵袭性淋巴瘤的治疗 如果不能参加临床研究,目前对于晚期DLBCL或PTCL,无论患者年龄大于还是小于60岁,都推荐采用R-CHOP 或CHOP方案联合化疗。最近临床研究的主要问题是化疗的周期数以及周期的间隔时间。对于年龄60~80岁的老年DLBCL患者,GELA的研究显示,无论PFS、DFS、OS,R-CHOP优于CHOP,且治疗相关毒性无差别。美国相似人群的分组研究,患者先随机接受CHOP方案或R-CHOP方案治疗,有效者再随机分为利妥昔单抗维持治疗组和观察组。加上利妥昔单抗的R-CHOP化疗,同样能够带来无事件生存(EFS)和OS的获益,但对已经接受过利妥昔单抗诱导治疗的患者,使用维持治疗并不提高疗效。同样,对于60岁以下的中低危患者(IPI为0或1分),R-CHOP较CHOP能够改善TTF(到治疗失败时间)和OS,特别是IPI为1分的患者获益更大。RICOVER-60 研究则探讨了小于60岁人群化疗的周期数问题。该研究比较在CHOP-14方案基础上是否加用利妥昔单抗以及不同的化疗周期数(6或8个)的疗效,R- CHOP-14优于CHOP-14 (6或8个),无治疗失败生存(freedom from treatment failure, FFTF )为70%和57%,但8周期R-CHOP-14较6周期R-CHOP-14组无益处。然而,对于6~8周期R- CHOP与6周期R-CHOP-14比较,孰优孰劣仍不清楚。对于PTCL,无论早期或晚期患者,采用了与DLBCL相似的治疗方法。按IPI分层,PTCL患者的DFS和OS都较DLBCL患者差。目前并无证据支持不同治疗PTCL方案之间相对优势。ALCL是预后最好的T细胞淋巴瘤,ALK阳性的ALCL预后很好,5年OS可达79%。对于ⅠE/ⅡE的NK/T鼻型T细胞淋巴瘤患者,放疗是最重要的初始治疗手段,综合治疗的作用仍有争议。